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瓜氨酸耗竭揭示踪影：肠说念线粒体复合物I是二甲双胍降糖的要津机制。

撰文：MSHK

血糖处分

二甲双胍是2型糖尿病诊疗中使用泛泛的药物，可是，尽管临床利用已逾百年，其信得过的降糖机制恒久存在争议。传统不雅点以为，二甲双胍主要通过扼制肝脏糖异生来缩短血糖，但这一表面濒临诸多挑战：扼制肝细胞线粒体复合物I所需的药物浓度远高于法度剂量下肝脏的内容露馅珠平。多项研究阐明，口服诊疗剂量的二甲双胍在肠说念上皮的富集浓度可达肝脏的10-100倍、血浆的300倍以上，足以在肠说念达到扼制线粒体复合物I的灵验阈值，但在肝脏则远远不够。与此同期，临床影像学左证不停教导，二甲双胍能权贵增强肠说念对葡萄糖的继承和糖酵解活性，这一现象背后的分子机制过甚对全体血糖铁心的孝顺，一直是未解之谜。

2026年5月，好意思国西北大学范伯格医学院的研究团队在《当然·代谢》杂志发表了一项伏击研究，初度系统线路了二甲双胍通过扼制肠说念上皮细胞线粒体复合物I阐扬降糖作用的核神思制，为这还是典药物的作用靶点之争提供了新的谜底。

图1：研究截图

从肠说念线粒体复合物I扼制：“一把钥匙”解开二甲双胍的多种临床效应

研究团队最初从东说念主类代谢组学数据中发现了伏击踪影。通过分析公开数据库中的患者血浆代谢物谱，他们发现瓜氨酸是二甲双胍诊疗后下调最权贵的代谢物。岂论口角糖尿病东说念主群如故肥壮吞并2型糖尿病的患者，服用二甲双胍后轮回瓜氨酸水平均权贵缩短。这一发现酷好酷好环节，因为合成瓜氨酸的要津酶——鸟氨酸转氨甲酰酶——仅存在于肝脏和小肠的线粒体基质中，而肠说念产生的瓜氨酸是轮回瓜氨酸的主要开首。该酶的功能依赖线粒体氧化磷酸化产生的能量，糖酵解产生的能量无法替代。因此，瓜氨酸水平下落猛烈教导二甲双胍扼制了小肠线粒体功能。

图2：服用二甲双胍后的瓜氨酸水平

为考证这一假说，研究团队构建了一种小巧的基因工程小鼠模子。他们在肠说念上皮细胞中特异性抒发了来自酿酒酵母的NADH脱氢酶，开云体育中国官方网站入口这种酶可替代哺乳动物线粒体复合物I的功能，将电子传递给泛醌并再生NAD+，但对双胍类药物的扼制作用不解锐。需指出，NDI1虽能替代电子传递功能，但无法模拟哺乳动物复合物I的质子泵功能和活性氧生成。这一局限性不错部分讲明后续实践中肠说念NDI1小鼠对二甲双胍降糖效应仅线路部分繁芜的现象，同期也与研究者的判断一致： 二甲双胍很可能存在其他诊疗靶点。实践扫尾高慢，在平淡小鼠中，二甲双胍能权贵缩短空肠组织中琥珀酸与延胡索酸的比值，教导复合物II代偿性通量增多——这是复合物I受到扼制的典型代谢特征。可是，球队数据与历史记录在肠说念抒发该酶的小鼠中，这一比值变化皆备灭绝，平直阐明了二甲双胍在体内对肠说念上皮线粒体复合物I的扼制作用。与之酿成瓦解对比的是，肝脏瓜氨酸水平不受二甲双胍影响，明确了肠说念是二甲双胍指引瓜氨酸耗竭的独一开首。

在葡萄糖代谢方面，正电子辐射断层扫描高慢，二甲双胍能权贵增多平淡小鼠肠说念的葡萄糖继承，但对肠说念抒发NDI1的小鼠无此效应。伏击的是，二甲双胍对肝脏和肌肉的葡萄糖继承莫得影响，阐明其促葡萄糖继承作器具有肠说念特异性。这种代谢重编程的临床酷好酷好在血糖铁心实践中获得了充分体现。在瘦小鼠和肥壮小鼠模子中，肠说念NDI1抒发均权贵削弱了二甲双胍的降糖恶果，并能较着放松其对餐后血糖和胰岛素水平的铁心。值得戒备的是，当药物皆备取销后，二甲双胍对空心血糖和糖耐量均无改善作用，标明其降糖恶果依赖于反复的急性给药作用，而非积蓄性的慢性生理稳妥。

除血糖铁心外，研究还发现二甲双胍引起的血乳酸升高、乳酰苯丙氨酸和孕育分化因子15水平升高，通常需要肠说念复合物I扼制的参与。这项研究还拓展到了其他化合物：苯乙双胍的降糖作用通常因肠说念NDI1抒发而放松；更值得戒备的是，小檗碱——一种结构上与双胍类皆备无关的自然居品——其降糖恶果在肠说念NDI1小鼠中被皆备摒除，标明其作用机制实在皆备依赖于肠说念线粒体复合物I的扼制，其靶点特异性以致可能高于二甲双胍自身。

丙酮酸耐量实践的扫尾进一步扶助了上述机制。二甲双胍改善丙酮酸耐量的作用也在肠说念NDI1抒发小鼠中权贵放松，同期陪伴乳酸生成的减少。这一发现挑战了二甲双胍平直扼制肝脏糖异生的传统表面，提倡了一种新模子：药物通过将糖异生底物（丙酮酸）‘引流’至肠说念进行糖酵解，从而转折减少肝脏的葡萄糖输出。

小结

本研究线路了肠说念上皮线粒体复合物I是二甲双胍阐扬降糖作用的要津诊疗靶点之一，这一机制妥洽讲明了药物增强肠说念葡萄糖继承、促进糖酵解、缩短餐后血糖、升高血乳酸及乳酰苯丙氨酸和GDF15水对等多种临床效应。研究还揭示了苯乙双胍和小檗碱分享这一作用机制，突显了肠说念选拔性线粒体复合物I扼制在血糖铁心中的诊疗价值。这些发现不仅为二甲双胍作用机制提供了新意见，也为斥地肠说念局限性的新式降糖药物指明了场合。尤其伏击的是，研究阐明二甲双胍的降糖恶果依赖于反复的脉冲式给药，这为在胃肠说念耐受前提下、随餐服用以最猛过程扼制餐后高血糖的诊疗计谋提供了新的机制讲明。此外，血浆瓜氨酸水平有望成为监测肠说念靶点作用强度的横蛮药效标识物。

参考文件：

[1] Sebo， Z.L.， Chakrabarty， R.P.， Grant， R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01530-y.

包袱剪辑：蕾蕾

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